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簡體中文【全】各國匯總 | 局部外用制劑質量評價的法規(guī)要求
局部外用制劑具有可直接作用于患處發(fā)揮藥效、避免藥物的肝首過效應等優(yōu)點。但由于皮膚屏障的存在，藥物通過皮膚角質層較為困難，導致起效慢，且很多藥物無法達到有效治療濃度，因此藥物釋放量及經(jīng)皮滲透量的研究至關重要。本文匯總分析了國內(nèi)外對局部外用制劑仿制藥的質量一致性評價要求，以指導藥物開發(fā)。
「局部外用制劑仿制藥的一致性評價要求 」
透皮制劑仿制藥一般要求與參比制劑的輔料種類及用量一致，無論FDA、EMA還是NMPA，在對處方組成的要求上大同小異，均要求輔料種類一致、用量基本相同。
根據(jù)《皮膚外用化學仿制藥研究技術指導原則（試行）》及《新注冊分類的皮膚外用仿制藥的技術評價要求（征求意見稿）》:
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軟膏劑、凝膠劑在開發(fā)過程中需注意對原料藥預處理工藝（如微粉化處理）、加入方式及分散手段等進行研究，以保證仿制藥與參比制劑中藥物晶型、粒度及粒度分布、含量均勻性等關鍵質量指標的一致。
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乳膏劑、乳劑需對物料加入的順序、溶解溫度、乳化、剪切速度及混合時間等關鍵工藝參數(shù)進行研究，以保證與參比制劑的質量一致性。
3、質量控制
根據(jù)《Physicochemical and Structural (Q3) Characterization of Topical Drug Products Submitted in ANDAs Guidance for Industry》：通常建議申請人對照參比制劑對其申請的仿制藥進行Q3特性比較，并提供可接受的體外釋放試驗(IVRT)和體外滲透試驗(IVPT)的證明。其中基本Q3表征通常包括：
Q3相同/相似標準：在多個批次中表征的每個相關Q3屬性在參比制劑的Q3屬性表征范圍內(nèi)，或在由官方機構確定的可接受變化范圍。
要求與參比制劑進行質量數(shù)據(jù)的比較，應比較劑型（單相/兩相、油包水型/水包油型等）、處方組成的定性和定量、微觀結構/物理性質（pH值、粘度、密度、表面張力、滲透壓、流變特性等）、產(chǎn)品性能(體外釋放試驗、藥物在皮膚和作用部位的擴散等)。
產(chǎn)品質量等效的對比應在能代表上市產(chǎn)品和生產(chǎn)過程的批次上進行，即達到或接近生產(chǎn)規(guī)模的批次。如果制造工藝和設備沒有變化，并且提供的證據(jù)表明放大不影響產(chǎn)品質量，則可用至少 1/10 生產(chǎn)規(guī)模的中試批次來表征和比較，至少應比較三個不同批次的測試產(chǎn)品和參比制劑，為了能夠進行統(tǒng)計評估，每個實驗的樣本數(shù)量至少應為每批12個單位。
對于定量質量特性，假設數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，測試產(chǎn)品和比較產(chǎn)品均值差異的90%置信區(qū)間應包含在參比制劑均值的+/- 10%的驗收標準內(nèi)。
皮膚外用制劑的關鍵質量屬性一般包括但不限于以下項目：外觀、混懸藥物的晶型、粒度分布、液滴粒徑、流變特性、pH值、黏度、含量均勻度、微生物限度、有關物質、抑菌劑含量及抗氧劑含量、無菌（用于燒傷（除輕度 I°或 II°外）或嚴重創(chuàng)傷的無菌制劑）以及體外釋放試驗（IVRT）和體外透皮試驗（IVPT）等。
應對仿制品與參比制劑進行全面的質量對比研究，并提供體外釋放對比試驗和體外透皮對比試驗數(shù)據(jù)，以證明二者質量的一致性，原則上應提供多批次參比制劑的質量對比研究數(shù)據(jù)。
外用藥物在體外局部釋放的程度和速度是制劑性能的綜合體現(xiàn)，應提供體外釋放試驗方法的系統(tǒng)的研究及驗證資料，并在此基礎上對仿制藥與參比制劑進行體外釋放度對比研究。（NMPA：新注冊分類的皮膚外用仿制藥的技術評價要求（征求意見稿））。
下表匯總了各國法規(guī)對IVRT的評價要求?？傮w而言，各國對試驗過程的要求很多都是相同的，評價標準則不同，中國的評價標準在18年征求意見稿時與FDA一致，試行版則只提及參考FDA、EMA、PMDA，歐盟和日本的評價標準與FDA也不一致。
5 IVPT（體外透皮試驗）
體外透皮試驗的設計目的是模擬外用藥物在生理條件下的透皮過程，以反映外用制劑的質量；是采用特定的研究方法，動態(tài)地測量皮膚給藥后一定時間內(nèi)藥物透過皮膚的速度和藥物的量，以測定藥物透過皮膚的真實生理效果。（NMPA：《皮膚外用化學仿制藥研究技術指導原則（試行）》、《新注冊分類的皮膚外用仿制藥的技術評價要求（征求意見稿）》）。
下表匯總了各國法規(guī)對IVRT的評價要求。總體而言，各國對該試驗過程的要求是不一樣的，中國的評價標準在18年征求意見稿時與日本一致，試行版則只提及參考FDA、EMA、PMDA，歐盟與FDA相比試驗過程要求上大體一致，但在樣本量和評價標準上也不一致。
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